EL PAPEL DEL OPTOMETRISTA ANTE LOS NUEVOS TRATAMIENTOS PARA LA DMAE

Marc Biarnés Pérez

Diplomado en Óptica y Optometría por la Escuela Universitaria de Óptica y Optometría de Tarrasa (EUOOT), en Barcelona.

La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una enfermedad que afecta a la región central de la retina, la mácula, y representa la primera causa de pérdida visual severa en pacientes de edad avanzada en países desarrollados. Dado el aumento de la expectativa de vida en nuestro entorno, es de prever que el número de pacientes afectados con esta patología aumente significativamente en el futuro, de modo que será un problema sanitario, social y económico importante.

En los últimos años hemos asistido a avances significativos en el tratamiento de esta dolencia. El objetivo de este curso monográfico es el de ofrecer una visión global de la situación actual en la DMAE basada en los estudios publicados y sugerir pautas que faciliten la adaptación del optometrista a este nuevo escenario, de modo que pueda potenciar así los beneficios en los pacientes con esta enfermedad.

Definición y clasificación de la DMAE

La DMAE es una enfermedad crónica de tipo degenerativo que afecta a la mácula. Por definición, se da sólo en personas mayores de 50 años de edad. En sus estadíos iniciales hablamos de maculopatía asociada a la edad (MAE), que, según los sistemas de Clasificación Internacional y de Wisconsin, viene definida por la presencia de drusas (depósitos amarillentos localizados debajo del epitelio pigmentario de la retina -EPR-) y áreas de hiper e hipopigmentación del EPR en ausencia de DMAE franca. La DMAE representa un estado avanzado de MAE, e incluye la variante atrófica (geográfica) y la neovascular. La forma atrófica es aquella en la que existe una o más zonas de hipopigmentación (falta aparente del EPR), que permiten mejor la visualización de los vasos coroideos subyacentes. Cuando su tamaño supera las 175 μm se habla de atrofia geográfica. La DMAE neovascular (también denominada exudativa o húmeda) puede presentar varias manifestaciones clínicas: una membrana neovascular coroidea (MNV, que representa un crecimiento anormal de tejido vascular desde la coroides hacia la retina) o un desprendimiento del EPR, que pueden estar asociados a hemorragias subretinianas o exudados lipídicos. La evolución natural de estas lesiones conduce a una fibrosis subretiniana.

Epidemiología y factores de riesgo

En términos generales, la prevalencia de la MAE es de un 15% en los sujetos con edades comprendidas entre los 65 y 74 años, un 25% entre los 75 y 84 años y aumenta a un 30% entre los mayores de 85 años. La prevalencia de la DMAE es de un 1% para las personas entre 65 y 74 años, un 5% entre los 75 y 84 años y un 13% para los mayores de 85 años. En este último rango de edad, cerca de la mitad de los casos (7%) se deben a la variante neovascular de la enfermedad. En España se estima que cerca de 850.000 sujetos padecen algún grado de la enfermedad.

Tradicionalmente se ha atribuido cerca de un 85-90% del total de casos de DMAE a la variante atrófica y el 10-15% restante a la neovascular, aunque algunos estudios han mostrado valores de prevalencia mayores en la forma exudativa que en la atrófica. En cualquier caso, la forma neovascular es responsable del 90% de los casos con pérdida visual severa.

El estudio Beaver Dam (Estados Unidos) mostró que la incidencia de DMAE tras diez años de seguimiento era del 8.9% por ojo. En pacientes mayores de 70 años, este valor aumentaría hasta el punto de que uno de cada tres sujetos sin alteraciones mostraría signos de MAE en un periodo de cinco años. Los pacientes con DMAE neovascular en un ojo tienen un riesgo del 30%-50% de padecer una MNV en el otro ojo en cinco años.

Teniendo en cuenta estos datos y el crecimiento de la población, las predicciones más conservadoras estiman que el número de sujetos con este desorden se duplicará en el año 2020, de modo que cada vez veremos a más pacientes con DMAE.

Lógicamente, estos porcentajes varían en función de los factores de riesgo de cada paciente en particular. Los que están claramente establecidos son la edad (hasta el punto que forma parte del nombre de la enfermedad), la raza caucásica, el hábito tabáquico y la hipertensión arterial y el sexo femenino (en la DMAE neovascular). Recientemente, estudios independientes llevados a cabo por Klein y cols., Edwards y cols. y Haines y cols., publicados simultáneamente en 2005 en la revista Science, mostraron que la alteración de un gen localizado en el cromosoma 1 y que codifica para el factor del complemento H (FCH) explicaría entre un 40 y un 50% de los casos de DMAE. Estos resultados implican que la mutación en el FCH es el factor de riesgo más determinante de padecer esta patología conocido hasta la fecha. El FCH es un inhibidor de la respuesta inflamatoria, por lo que este hallazgo alimenta la largamente sospechada relación entre DMAE e inflamación. Existen factores cuyo papel está por definir, como la exposición lumínica, el índice de masa corporal, el nivel de colesterol y la ingesta de grasas saturadas, entre otros.

Etiología

La DMAE es una enfermedad multifactorial en la que se han implicado diversos mecanismos que contribuirían en mayor o menor proporción a desencadenar el desorden: estrés oxidativo (a través del envejecimiento y la exposición lumínica), problemas vasculares (recordemos que la hipertensión arterial es un factor de riesgo), inflamación (CFH) y genética (antecedentes familiares), entre otros.

Diagnóstico

El diagnóstico de la DMAE es oftalmoscópico. Por tanto, es recomendable realizar la oftalmoscopia a cualquier paciente mayor de 50 años, aunque sea asintomático y su visión sea de 1.0. Si el paciente presenta signos de MAE o DMAE atrófica en la exploración convencional, habitualmente no están indicadas pruebas más invasivas para confirmar el diagnóstico. En cambio, si el sujeto padece DMAE neovascular o no se puede descartar su presencia con la oftalmoscopia, el test indicado es la angiografía fluoresceínica (figura 1).

Esta exploración consiste en la inyección intravenosa de un colorante (la fluoresceina sódica, normalmente al 10%) que se distribuirá por la circulación de todo el organismo, incluido el globo ocular. Mediante la utilización de un angiógrafo, un retinógrafo equipado con filtros especiales para destacar la fluorescencia del colorante, se toman fotografías de su tránsito por la circulación retiniana.

Esta prueba facilita la identificación de la MNV y las características en las que se basa su clasificación, que servirá para indicar un tipo de tratamiento u otro, que son: - Localización: subfoveal, yuxtafoveal o extrafoveal.

- Tamaño: cuantificado en diámetros de disco óptico.

- Composición: a grandes rasgos, MNV clásicas (cuando la hiperfluorescencia de la MNV está bien delimitada al inicio de la angiografía y difunde en tiempos tardíos) o MNV ocultas (cuando el foco de hiperfluorescencia de la MNV no se puede precisar).

Con frecuencia, la angiografía permite corroborar la presencia de la MNV, pero esta es clasificada como “oculta”. En estos casos, la utilización de la angiografía con verde de indocianina (ICG, indocianine green angiography, un colorante distinto de la fluoresceína), introducida en la oftalmología clínica en la década de los 90, puede facilitar información adicional que guíe el tratamiento. Las características físico-químicas del colorante permiten la visualización de algunas MNV a través de lesiones que bloqueen su hiperfluorescencia, facilitando así su localización y la posibilidad de tratarla.

La tomografía de coherencia (OCT) es un instrumento desarrollado en los años 90 por Puliafito y cols., que permite la realización de cortes (tomografías) de estructuras del polo posterior de modo rápido, no invasivo y, habitualmente, sin necesidad de midriasis farmacológica (figura 2). El resultado es una imagen de alta resolución (10 μm) que muestra una sección de las capas de la retina, con lo que podemos identificar características de la MNV como líquido intra y subretiniano (producto de la exudación de los neovasos), desprendimientos del EPR, drusas o la propia MNV, así como cuantificar el espesor retiniano, aspecto muy útil en el seguimiento del paciente.

Los últimos avances en esta tecnología han permitido la generación de imágenes en 3-D y mejoras en la resolución hasta las 5-6 μm. Tanto la ICG como el OCT han facilitado la identificación de dos nuevas entidades: la proliferación angiomatosa retiniana (RAP, retinal angiomatous proliferation) y la vasculopatía coroidea polipoidea idiopática (IPCV, idiopathic polypoidal choroidal vasculopathy).

El RAP es un tipo de DMAE neovascular en la que los vasos, en lugar de crecer desde la coroides hacia la retina, lo hacen en sentido inverso: desde la retina hacia la coroides. Su desarrollo se clasifica en tres estadios sucesivos: neovascularización intraretiniana, subretiniana y, finalmente, neovascularización coroidea. Representa un 20-25% de los casos de DMAE neovascular y su identificación es importante, ya que es una patología particularmente resistente a los tratamientos actuales. Por otro lado, la IPCV se caracteriza por la aparición de desprendimientos hemorrágicos recurrentes del EPR debida a vasos coroideos con terminaciones redondeadas (“pólipos”), con especial predilección por el área peripapilar. La ICG se ha mostrado particularmente útil en su identificación y su pronóstico es mejor que en otras formas de neovascularización. Algunos autores defienden que es una entidad distinta de la DMAE.

Tratamiento

El único tratamiento que se ha mostrado efectivo en la DMAE atrófica son los suplementos de vitaminas antioxidantes C y E, zinc y betacaroteno en concentraciones muy altas, dosis diarias y durante un tiempo indefinido. El estudio en el que se basan estos resultados (AREDS) concluyó, además, que este tratamiento preventivo retrasaba la pérdida visual y la progresión a fases más avanzadas de la enfermedad en un 25%, pero sólo en pacientes con grados intermedios de la DMAE, y no en sujetos sin la patología o en sus fases tardías. No se recomendó la administración de betacaroteno en fumadores, puesto que incrementaba el riesgo de cáncer de pulmón. Este tratamiento también se utiliza en pacientes con DMAE neovascular unilateral. En la actualidad, el AREDS II está evaluando el papel de los pigmentos maculares luteína y zeaxantina, así como de los ácidos grasos omega-3, en la prevención de la enfermedad. Otros tratamientos para la DMAE atrófica, como la reoterapia, están en fase de estudio.

La agresividad y rapidez de evolución de la DMAE neovascular han hecho que se haya centrado la atención en esta variante de la enfermedad y, como veremos a continuación, parece que la investigación ha empezado a dar sus frutos.

En la década de los años 80, el Macular Photocoagulation Study Group demostró la eficacia de la fotocoagulación con láser térmico sobre la MNV en retrasar la pérdida vidual severa asociada a esta lesión en la DMAE. El tratamiento sólo se mostró eficaz en pacientes con MNV clásicas según la angiografía, que representaron una minoría de los casos (15% aproximadamente). El láser destruía la MNV, pero también la retina suprayacente, provocando un escotoma inmediato, de modo que las lesiones subfoveales eran controvertidas de tratar, y además la recurrencia de la MNV se mostró próxima al 50% a los cinco años.

En el año 2000 la FDA aprobó la terapia fotodinámica (TFD) con verteporfina (Visudyne®). Este tratamiento implica, en un primer paso, la inyección endovenosa de un agente fotosensilizador (verteporfina), que tiene especial afinidad por unirse al tejido neovascular. En un segundo paso, y tras quince minutos del inicio de la inyección del fármaco, se aplica un láser no térmico sobre la mácula, cuyo tamaño de spot y localización vienen determinados por la angiografía. El láser desencadena una serie de reacciones químicas sobre el fármaco que trombosan la MNV. Son necesarias entre cinco y seis sesiones durante los dos primeros años para conseguirlo.

La ventaja de la TFD sobre la fotocoagulación es el respeto del tejido retiniano, por lo que se realiza en pacientes con lesiones subfoveales. A pesar de ello, siguen siendo candidatos sólo una minoría de los pacientes (MNV clásicas u ocultas pequeñas o con evidencia de progresión reciente) y los resultados se discuten en términos de ralentización de la pérdida visual, no de mejoras en la visión. En la actualidad, se encuentran en estudio fármacos alternativos a la verteporfina, como la rostaporfina. Aunque la TFD mostró un punto de inflexión, probablemente más cualitativo (se podían tratar las lesiones subfoveales) que cuantitativo (los pacientes seguían perdiendo visión a pesar del tratamiento), el avance más significativo se ha vivido con la aparición de los fármacos antiangiogénicos. Desde hace años se conoce existencia una serie de moléculas secretadas en exceso bajo determinados estímulos, como la hipoxia, y que favorecerían el proceso de neovascularización. En el ojo, uno de los principales inductores de este proceso es una proteína conocida como VEGF (vascular endothelial growth factor, factor de crecimiento del endotelio vascular). Existen distintos tipos de VEGF, denominados isoformas, algunos de ellos necesarios para el funcionamiento de determinadas funciones fisiológicas, como la curación de heridas. Los fármacos antiangiogénicos (o antiVEGF) son los que bloquean la acción de esta proteína, inhibiendo el proceso neovascular.

El primer antiVEGF aprobado para su uso en la DMAE neovascular fue Macugen® (pegaptanib sódico 0.3 mg), que inhibe selectivamente la isoforma 165 del VEGF. Si bien los resultados obtenidos son parecidos a los de la TFD, Macugen® está indicado en cualquier subtipo angiográfico de MNV, independientemente de su tamaño y del nivel inicial de agudeza visual (como otros antiVEGF). Por otro lado, la vía y frecuencia de administración es mediante inyección intravítrea (figura 3) cada seis semanas, lo que supone un cierto riesgo de endoftalmitis y desprendimiento de retina. Se están estudiando dispositivos de liberación sostenida que utilicen microesferas de Macugen® para evitar las inyecciones repetidas.

Lucentis® (ranibizumab 0.5 mg) fue aprobado por la FDA a mediados de 2006. A diferencia de Macugen®, este fármaco bloquea todas las isoformas de VEGF y los resultados de los estudios MARINA (figura 4) y ANCHOR han mostrado, por primera vez en la historia, mejoras de la agudeza visual media de los pacientes tratados. La administración sigue siendo mediante inyección intravítrea, en este caso cada cuatro semanas. Se está llevando a cabo un estudio en Fase IV que determinará la seguridad postcomercialización del fármaco. Además, el estudio PrONTO, que utiliza el OCT para determinar la necesidad de reinyectar Lucentis® con menor frecuencia, está mostrando resultados esperanzadores. Capítulo aparte merece Avastin® (bevacizumab). Este antiangiogénico, del que deriva ranibizumab (Lucentis®), está aprobado para el cáncer colorrectal metastásico. La mejoría visual experimentada en pacientes con esta dolencia y DMAE neovascular coexistente hizo plantear a los oftalmólogos del Bascom Palmer Eye de Miami la utilidad de este medicamento en el tratamiento del desorden ocular. Desde entonces, resultados positivos en series cortas de pacientes, publicaciones, comunicaciones en congresos, etc., han generalizado su uso, favorecido por el bajo coste del fármaco (unas 200 veces más económico que Lucentis®). Se debe recordar que, a diferencia de los otros antiVEGF, Avastin® no ha sido aprobado explícitamente para su uso en la DMAE y, por tanto, se desconocen sus efectos a nivel ocular a largo plazo. Ante la abrumadora evidencia, se ha iniciado en Estados Unidos un estudio comparativo cara a cara entre Lucentis® y Avastin® (Comparison of AMD Treatments Trial -CATT-).

Retaane® (acetato de anecortave 15 mg) es un derivado de la cortisona con efectos antiangiogénicos, administrado cada seis meses mediante inyección yuxtaescleral posterior, con un buen perfil de seguridad.

BIBLIOGRAFÍA

1. Klein R, Klein BE, Linton KL et al. The Beaver Dam Study: visual acuity. Ophthalmology 1991; 98: 1310-5.

2. Klein RJ, Zeiss C, Chew EY et al. Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration. Science 2005; 308: 385-9.

3. Drexler W, Sattmann H, Hermann B et al. Enhanced visualization of macular pathology with the use of ultrahigh-resolution optical coherence tomography. Arch Ophthalmol 2003; 121: 695- 706.

4. PHP Research Group. Preferential hyperacuity perimeter (PreView PHP) for detecting choroidal neovascularization study. Ophthalmology 2005; 112: 1758- 65.

5. The Age-Related Eye Disease Study Research G r o u p. A randomized, placebocontrolled, clinical trial of highdose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss. Arch Ophthalmol 2001; 119: 1417-36.

6. Treatment of Agerelated macular degeneration with Photodynamic therapy (TAP) Study Group. Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration with verteporfin. Two-year results of 2 randomized clinical trials - TAP report 2. Arch Ophthalmol 2001; 119: 198-207.

7. Miller JW, Adamis AP, Shima DT et al. Vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor is temporally and spatially correlated with ocular angiogenesis in a primate model. A m J Pathol 1994; 145: 574-84.

8. Gragoudas ES, Adamis AP, Cunningham ET Jr et al. Pegaptanib for neovascular agerelated macular degeneration. N Engl J Med 2004; 351: 2805-16.

9. Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS et al (for the MARINA Study Group). Ranibizumab for neovascular agerelated macular degeneration. N Engl J Med 2006; 355; 14: 1419-31.

10. Fung AE, Lalwani GA, Rosenfeld PJ et al.An optical